从新药研发角度再多说两句阿兹夫定

发布日期:2022-07-20 06:07    点击次数:115

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之前的文章重点说了阿兹夫定的遗传毒性、生殖毒性对新冠这个适应症的影响()。可以说有这样的毒性问题,阿兹夫定并不适合用于新冠,特别是目前国内批准的普通型新冠肺炎。

这里想再从新药研发角度说说阿兹夫定以及它的毒性问题。因为很多人在说这些毒理实验的剂量是不是太高,是不是与现实无关。从新药研发需要考虑的一些问题来讨论,可以帮助大家理解为什么这些极高剂量的毒理实验仍然非常重要,仍然应该作为一个药物是否该用于某个疾病治疗的重要考量。

阿兹夫定药本来是作为HIV药物研发的,属于国产创新药。它实际是对标一个非常重要的HIV治疗药物——拉米夫定。拉米夫定是核苷类逆转录酶抑制剂。很多人都知道HIV治疗是靠鸡尾酒疗法。鸡尾酒疗法的意思就是几种不同的HIV抗病毒药物同时使用,这样就可以解决HIV突变能力强,对单药能迅速产生耐药的问题。而核苷类逆转录酶抑制剂,像拉米夫定这样的,就是鸡尾酒疗法里的核心成分,比如在一些现在仍在使用的三药组合里就有它。

如果去看国内对阿兹夫定的报道,除了这次新冠之外,以前HIV主要集中在解决拉米夫定的耐药问题,比拉米夫定更强效,体内存留时间更久等,总之就是比拉米夫定好。

其实这类报道反应出的是,国内媒体对新药研发的定位理解不是很深入。当然如果参考阿兹夫定的结果,可以说很多做药物研发的,可能对新药研发的定位也有偏颇。

国内药品报道很喜欢强调一个概念叫填补国内空白。以前国内没有一个药,我做出来了,就是好。这个不能说完全没道理,但不是真的合理的新药研发目标。新药研发应该首先瞄准的是未满足的医疗需求。是什么样的病人缺乏治疗手段,或者现有治疗手段有什么缺陷,这才是新药研发需要瞄准的方向。

这和国内空白不一样。你从国内空白角度考虑,那拉米夫定是国外研发的,你做个和能取代拉米夫定的,就是填补空白了。不管病人需不需要——即使病人拉米夫定用得好好的,没问题,你去做出个国替,就是填补空白。

可如果从医疗需求出发,你就要考虑HIV患者需要什么,比如现在用含拉米夫定的鸡尾酒疗法的患者,有什么需要改进的?如果有效性不够,那么就从有效性改进,如果安全性不好,那么从安全性改进。

你有这样一个定位,那么你研发的新药会是什么?会是针对现在实际未满足的需求,做出来的其实不光是填补国内空白,还是填补国际空白——因为这个很可能是全世界都存在的医疗未满足问题。

有这样的定位后,我们再来看HIV的治疗。鸡尾酒疗法的出现可以说是完全改变了HIV患者的生存。在鸡尾酒疗法出现前,这是绝症,感染了没几年好活的。现在有了鸡尾酒疗法,很多患者其实已经是一个慢性病了,他(他)可以长期生存。但他(她)也没有被治愈, 北京北恒建筑装饰工程有限公司也就是说通过长期服药,换得对疾病的长期控制。

那在这种情况下,HIV药物还有什么搞头呢?你当然可以理想远大,要搞治愈,但这个应该不是鸡尾酒疗法能做的。那鸡尾酒疗法就没搞头了吗?当然不是,你要考虑,当一个病成为慢性病,当鸡尾酒疗法变成长期服用的药物时,有没有值得改进的地方?

顺着这个思路下来,你就会明白,一个需要长期服用的药物,至少两个方面可以考虑改,一个是便捷性,如果你有一个长效药物,那么患者长期服药时依从性就好了,换来的会是更好的实际效果。另一个是安全性,人家不是不治之症了,是能长期存活的,总要讲点生活质量的吧?

那就阿兹夫定对标拉米夫定来说,有这些解决实际未满足医疗需求的作用吗?应该是没有。从人数不多的二期临床试验来看,阿兹夫定的不良反应没有比拉米夫定好。而且更关键的是,阿兹夫定的遗传毒性几个实验都是阳性,而拉米夫定不是。

一些人说,这些遗传毒性实验剂量都比较高,要到临床试验里观察。遗传毒性是对一个药品风险的评估。这个不是说去临床试验里观察的。

临床试验不可能做那么久,也不太可能有那么多人。像阿兹夫定HIV上市的试验,一个二期试验,每个组43人,3个组用了阿兹夫定的鸡尾酒,一个用了拉米夫定的鸡尾酒。如果你能在那么少的人里看出遗传毒性,那你不是在给人吃药,你大概是在往人身上扔原子弹。

遗传毒性实验的目的是什么?就是帮助我们分析一个药有没有潜在的相关风险。即便里面用的剂量比较高,但出现阳性了,那就告诉我们要考虑这方面的风险。阿兹夫定是三个不同的遗传毒性实验全部阳性,可以说是不能忽略的一个风险。

有这样的风险是不是这个药就绝对不能用?这也不是,第一个HIV药物AZT,就是有明确的遗传毒性的,它也是核苷类药物,照样给很多HIV病人用了,也挽救了很多生命。

但问题是AZT是第一个HIV药,那时HIV是绝症,别无选择的。绝症第一个药的安全性宽容程度,能和一个慢性病的第N个药的宽容程度比吗?甚至可以这么说,拉米夫定用得好好的,如果不是安全性有改善,为什么要换呢?

为什么要用一个遗传毒性实验结果有风险的药去替一个没风险的药?如果做药的出发点是为了病人,那我觉得是找不出理由的。

有人可能还是觉得遗传毒性、生殖毒性那些实验标准太严,可能与现实没关联。但要考虑到这些毒性问题的后果严重性,以及在临床试验阶段鉴别的困难性,只能通过这种严苛的实验去排除。

可以去看看“反应停”沙利度胺,这个药作为孕妇止吐剂上市的时候直接略过了毒理实验,后来在欧洲导致大量新生儿畸形。可去做毒理实验,在动物里的胚胎致畸剂量还是高于人身上的使用剂量的。参考这个,你就会明白,即使遗传毒性、生殖毒性实验里的剂量比人里的高,为什么还是要把这个作为一种风险去思考。

在药品安全性有效性分析的时候,你不能老站在药品(或者药厂)这一边,说这个药哪里哪里好,有效性指标一个不行看看另一个,总一个行的;安全性上这也不是问题那也不是问题。药品是死的,不用你在乎,药厂,这家倒了,那家又起了,你也不用操心。关键是要站在病人角度,这个药,对病人来说,能不能真的帮助到他(她),对他(她)来说,是不是一个安全的选择。

如果你站在HIV病人角度,阿兹夫定与拉米夫定两个药,你有什么理由说该去选阿兹夫定?至少我觉得非常困难。

那又为什么要上市阿兹夫定呢?一些人可能觉得填补国内空白还是很重要的。这一条,在其它药上可能还有那么一丁点道理,但在阿兹夫定上,可能还挺难适用的。为什么?因为阿兹夫定对标的拉米夫定专利早过期了。国内完全可以去做仿制药,价格也可以很低。

这其实也是填补国内空白这种新药研发思路的危害。它很容易找错需要填的空白。

最后再回到新冠,考虑到这个普通型患者绝大部分可以自愈,以及有其它治疗药物存在,阿兹夫定的遗传毒性、生殖毒性风险就更为突出了。如果有人还要纠结剂量,这些是否会真的出现。那我觉得最简单的办法,就是去参考FDA怎么评审默克口服药。这个药也是有潜在致突变性,但遗传毒性、生殖毒性实验结果比阿兹夫定的要好(没像阿兹夫定每个都阳,要是每个都阳,默克估计也不敢申请了)。但FDA审核的时候照样重点提了这种风险,对适用人群做了严格限制的。

同一个病毒,同一个病,怎么别人觉得有问题的风险,我们就没问题了呢?换个角度想一下,如果阿兹夫定不是国产,以它的有效性、安全性——包括这些毒性风险,能在中国获批吗?



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